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Solving Rare Disease with SMRT HiFi sequencing

2021-04-07 10:45:41

 

 

 



Rare Diseases Need Better Solutions

 




희귀 질환은 개별 질환별로 보면 드물지만 전체적으로는 전세계 2,000명 중 1명에게 영향을 미칩니다. 80%가 유전적이며 50% 이상은 원인이 밝혀져 있지 않습니다. 이것은 Microarray, whole exome 또는 short-read whole genome sequencing 등의 접근방식을 사용한 진단 테스트를 거친 후에도 해결되지 않았습니다.
매우 정확한 long-read sequencing 인 PacBio HiFi sequencing은 희귀 질환의 유전적 원인을 더 잘 이해하기 위해 이전에 사용된 기술에 비해 더 높은 해상도의  접근 방식을 제공합니다.

 

The Benefits of HiFi Sequencing for Rare Diseases


99.9% 이상의 정확도와 최대 25kb의 긴 길이를 제공하는 HiFi 시퀀싱을 통해 개인의 질병을 일으키는 원인이 되는 변이를 찾고 환자 코호트 내에서 새로운 질병 관련 유전자를 식별 할 수 있습니다. 

 


 
  

  

 

UNLOCK RARE DISEASE GENOMICS

 

 

 

Review: Long-Read Sequencing Helps Uncover Genetic Basis for Rare Disease

 

이 리뷰에서는  tandem repeats, structural variants, complex rearrangement, transposable elements 등 질병을 유발하는 몇 가지 특정 유형의 병원성 변이 연구에 Long read sequencing을 이용하였으며, 어떻게 차이를 보이는지에 대해 설명하고 있습니다.

 

예를 들어, 길이 가 tandem repeat의 경우  Sanger sequencing 으로는 분석하기 어렵지만 충분히 길이가 긴 long read flanking sequence뿐 아니라 전체 확장된 반복구간을 포함할 수 있기 때문에  변이를  감지할 수 있는 간단한 방법이라고 서술하고 있습니다.

연구팀은 PacBio No-Amp targeted sequencing application을 활용하여 PCR 증폭 대신 CRISPR을 사용, 높은 커버리지의 HiFi read를 생성하여 관심 영역을 정확하게 분석할 수 있다고 설명하고 있습니다

 

 

|Understand rare disease  


The Pathologist: Solving Rare Disease with SMRT Sequencing

 

매우 드문 희귀 질환에 대한 유전적 해석에 long-read sequencing이 어떻게 사용될 수 있는지에 대한 개요를 확인하실 수 있습니다

 

 

 50-350 염기쌍의 read를 생성하는 Short-read sequencing은 sequence gap이 생길 수 있으며,  질병을 일으키는 유전자 영역을 완전히 포함시킬 수 없습니다. 수십 킬로베이스 길이의 read를 생성하는 Long-read sequencing 은 전체 genome에 걸쳐 고품질 map을 제공함으로써 포괄적인 변이 검출 분석을 할 수 있습니다.

 

 

 

 

|Neurodevelopmental disorders  

 

HudsonAlpha Institute for Biotechnology와 University of Alabama의 연구팀은 PacBio의 매우 정확한 long-read sequencing (HiFi) 을 사용하여 이전에는 진단할 수 없었던 희귀 한 신경 발달 장애의 원인이 되는 병원성 변이를 식별한 결과를 발표하였습니다 

  

 

Analysis of HiFi Reads in proband 6 indicated a de novo structural variant within the CDKL5 gene.

From Figure 1a, Hiatt et al

 

 

 

 

Partnership with Genomic Answers for Kids 


Pediatric Partnership Powered by PacBio Aims to Solve Difficult Rare Disease Cases

 

  

 

세계 최고의 과학자들조차도 어린이를 괴롭히는 희귀 유전 질환에 관해서는 모든 해답을 제시할 수 없습니다

PacBioSequel II 및 Sequel IIe 시스템에서 생성된 매우 정확한 긴 길이의  HiFi read는 이전에 다른 기술에서 발견되지 않았던 질병을 유발하는 유전적 변이를 발견하는 데 도움을 주어 희귀 질환에 대한 해결률을 높이는 데 기여합니다.

 

 

 

PacBio는 향후 7년간 30만명의 아동과 그 가족들의 유전 정보 및 건강정보를 수집하여 궁극적으로는 100만 개의 유전체 database

생성하는 것을 목표로 하는 Genomic Answers for Kids (GA4K) program 참여하여 Children 's Mercy Kansas City 병원과 함께 아동을 위한 translational research에 적극  협력할 것입니다

 

  

SOLVE-RD 연구 프로그램은 유럽 연합의 Horizon 2020 initiative 로부터 5 년 동안 1,500 만 유로를  지원받는 21개 기관으로 구성된 컨소시엄으로 희귀 질환의 진단 및 치료 방법의 향상을 목적으로 합니다. 이  프로그램에서도 질병을 유발하는 변이를 밝히기 위해 500개 이상의 유전체를 분석하기 위해 PacBio Sequel II를 도입하였습니다.


SOLVE-RD 팀의 
Alexander Hoischen ( Radboud University Medical Center의 Genomic Technologies 및 Immuno-Genomics 부교수)long-read SMRT sequencing이 이전 접근 방식으로는 파악하기 어려운 영역을 분석하는데 long-read sequencing이 필수적이며, 이를 통해 희귀 질환을 앓고 있는  환자의 진단에 도움을 줄 것으로 예상한다고 언급하였습니다.  Hoischen 박사는 Frontiers in Genetics의 리뷰 논문에서 ALS 및 FTD, SCA10 및 파킨슨 병, 근긴장성 이영양증, Bardet-Biedl 증후군, Fragile X disorder  등 여러 조건에서 최근 발견된 사례를 예시로 제시하였습니다.

 




 

PacBio는  SMRT Grant  2개의 희귀 질환 연구 프로젝트에 선정하는 등 지원의 노력을 지속적으로 하고 있습니다

 

2019 Neuroscience SMRT Grant Winner :

 

Spinocerebellar Ataxia, the University Medical Center Groningen

 

2019 Targeted Sequencing SMRT Grant Winner :

 

myotonic dystrophy  the Centre de Recherche en Myologie at Sorbonne Université/INSERM in Paris

 

 

Pathogenic structural variants 

 

Webinar : Increasing Solve Rates for Rare and Mendelian Diseases with Long-Read Sequencing

 

 

 

Why highly accurate HiFi reads matter in long-read sequencing 

What can be detected with HiFi reads that are missed with standard sequencing methods  

How long-read sequencing can help increase the solve rates in rare Mendelian disease 

How Dr. Kristen Sund from Cincinnati Children's Hospital Medical Center has used long-read sequencing to solve rare neurological diseases involving complex structural rearrangements that were previously unsolved with standard methods 

 

 

 

 

   

 

 

 

 Three key aspects to genetic disease associations:

comprehensive variant discovery
accurate allele-frequency determination
understanding of the pattern of normal variation and its effect on expression 

 

 

 

 

New Publication : 

Robust Detection of Somatic Mosaicism and Repeat Interruptions by Long-Read Targeted Sequencing in Myotonic Dystrophy Type 1

 

 

trio-nucleotide repeat expansion과 연관된 희귀 질환에서 Sequel II system에서 생성한 HiFi read를 중심으로하여 1000개 이상의 CTG repeat, single CAG, multiple CCG interruption 및 somatic mosaicism을 추정한 결과가 최근 논문에 발표되었습니다. 

 

 

 

 

HiFi Reads Offer the Benefits of Short Reads and Long Reads in One Easy-to-Use Technology


HiFi read는 모든 변이 유형을 감지할 수 있는 높은 정확도 (> 99.9 %)와 가장 복잡한 유전체 와 전체 전사체를  assemble하는데 필요한 충분히 긴 길이(최대 25kb)를 제공합니다.


 


 

 

 

 

 


 

 

 

 



 

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