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New Findings : Elucidate Genomic Landscape of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia(ALL)

2022-11-08 09:37:37

 

소아 급성림프모구백혈병 (ALL)은 소아에서 발견되는 가장 흔한 유형의 암으로, 백혈구에 영향을 미치는 혈액 및 골수 암의 한 종류입니다. 치료하지 않고 방치하면 골수에서 너무 많은 미성숙 백혈구가 생겨 정상적인 백혈구를 밀어내어 인체 내에서  감염과 싸우는 것을 훨씬 더 어렵게 만듭니다.  

 

 

St. Jude Children's Research Hospital 연구팀의 최근 논문에서는 Mission Bio Tapestri 플랫폼을 사용하여 ALL에서 단일 세포 수준의 돌연변이가 어떻게 암의 재발을 유도하는지를 확인하였습니다. 이는  암이 어떻게 발전하는지 이해하고 개별 환자에게 가능한 최상의 치료법을 결정하는 데 중요합니다.

 

St. Jude 병원과 필라델피아의 Stephen Hunger 아동 병원 연구팀은 2,700명 이상의 환자 DNA와  약 1,900명의 환자 전사체를 시퀀싱하여 이전에 특성이 밝혀져 있지 않은 여러 경로와 반복적인 genome alteration의 표적 유전자를 확인하였습니다. 

 

질병의 subtype과 관련된 돌연변이의 패턴, 돌연변이의 기원과 발달(돌연변이성 개체발생), 다양한 돌연변이 과정의 역할, 클론성 진화의 특성에 대한 더 깊은 이해를 통해  ALL에서 일반적으로 표적으로 하는 많은 돌연변이가 서로 다른 클론에서 발생할 수 있음을 확인할 수 있습니다. 이는 보다 개별적인 치료 방법을 구상하는 데 도움이 될 수 있는 발견입니다. 이 데이터는 또한 치료 중간에  단일 세포 수준에서 환자의  돌연변이를 추적하는 것이 질병 재발을 모니터링하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.



Nat Genet 54, 1376–1389 (2022)

DOI : 10.1038/s41588-022-01159-z

 

 

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. Here, using whole-genome, exome and transcriptome sequencing of 2,754 childhood patients with ALL, we find that, despite a generally low mutation burden, ALL cases harbor a median of four putative somatic driver alterations per sample, with 376 putative driver genes identified varying in prevalence across ALL subtypes. Most samples harbor at least one rare gene alteration, including 70 putative cancer driver genes associated with ubiquitination, SUMOylation, noncoding transcripts and other functions. In hyperdiploid B-ALL, chromosomal gains are acquired early and synchronously before ultraviolet-induced mutation. By contrast, ultraviolet-induced mutations precede chromosomal gains in B-ALL cases with intrachromosomal amplification of chromosome 21. We also demonstrate the prognostic significance of genetic alterations within subtypes. Intriguingly, DUX4- and KMT2A-rearranged subtypes separate into CEBPA/FLT3- or NFATC4-expressing subgroups with potential clinical implications. Together, these results deepen understanding of the ALL genomic landscape and associated outcomes.


이 연구는 Mission Bio의 Tapestri® 플랫폼을 통해 연구자들이 대량 시퀀싱으로는 불가능한,  단일 세포 분해 수준으로 암 생물학의 세부 사항을 면밀히 살펴볼  수 있는 방법에 대한 가장 최근의 논증입닌다. 단일 세포 시퀀싱은 단일 세포 시퀀싱이 아닌 다른 접근 방식으로는  해결할 수 없는 돌연변이의 동시 발생 및 돌연변이의 예외성을 분석하는 데 사용되었습니다. 이러한 유형의 분석은 돌연변이의 존재에 대한 인사이트를 제공할 뿐만 아니라 암 세포의 클론성 진화를  분석하기 위해  최고 수준의 간행물에서 점점 더 요구되고 있습니다. 결과적으로 중개 정밀 치료법을 설계하고 재발 환자의 치료 방법을  결정하는 데 있어 핵심요소가 됩니다. 


St. Jude 병원의 Comprehensive Cancer Center의 부책임자이며, 공동으로 혈액 악성 종양 프로그램을 이끌고 있는 Mullighan 박사는 아래와 같이 언급하였습니다. 

"이러한 유형의 분석은 클론 진화에 대한 독창적인 인사이트를 제공하고 예를 들어 kinase 관련 돌연변이가 종종 이차 사건이고 가장 빈번하고 상호작용하는 독특한 사건임을 보여줍니다. 동시에 진행되는 targeted single cell DNA sequencing및 세포 표면 단백질 발현 분석은 동일한 세포 내에서 면역 표현형과 유전자형 사이의 상관 관계를 밝힐 수 있습니다. 이러한 유형의 정보는 임상적으로 관련이 있을 뿐만 아니라 잠재적으로 실행 가능하며 소아 ALL의 광범위한 genome 환경을  섬세하게 조정하는 데 도움이 됩니다.”



305개의 앰플리콘으로 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 관련 112개의 유전자를 targeting하도록 설계되어 있습니다. 




 

 

Publication

 

DOI: 10.1182/blood.2020006996.

본 연구팀은 8명의 T-ALL 환자의 25개 샘플에서 108,188개 세포를 분석하여 305개 게놈 영역에 걸쳐 ALL 변이 핫스팟을 분석하였습니다. 




Mission Bio 사의 Tapestri 플랫폼은 단일 세포에서 유전자형(DNA) 및 표현형(Protein) 데이터를 동시에 분석할 수 있는 유일한 시스템입니다. DNA를 기반으로 하는 독점 기술인 Two-step microfluidic workflow 통해 SNV, CNV 및 단백질을 포함한 분석물을 동시에 검출할 수 있습니다.